Entrevista con el Dr. Eran Halperin, experto en investigación genética del International Computer Science Institute en Berkeley, California, y la Universidad de Tel Aviv.

¿Qué tipo de información se utiliza en estudios de asociación, y qué respuestas se pueden obtener de ellos?

En un estudio típico de asociación para una enfermedad, un investigador recoge muestras de ADN de una población de controles o individuos sanos, y de una población de casos, que son individuos portadores de la enfermedad. La idea de estos estudios es que entonces podemos buscar diferencias en la composición del ADN entre los casos y los controles; estas diferencias sirven como evidencia de una relación entre la enfermedad y una variante genética, que es una parte del ADN que varía en la población.

Debido al alto costo del secuenciamiento de ADN, actualmente es imposible comparar la secuencia completa de ADN de todo el conjunto de individuos participantes en el estudio; en un estudio típico hay miles de casos y controles, y el coste del secuenciamiento del genoma completo de una sola persona se encuentra todavía en el orden de las decenas de miles de dólares. Por esta razón, normalmente uno considerará variantes genéticas que son comunes en la población. Las variantes más comunes se llaman polimorfismos de nucleótido único (SNPs), que son las posiciones de bases de nucleótidos en el genoma que difieren en la población. Así, si A, G, C y T representan los cuatro componentes del ADN, entonces por ejemplo en una posición de SNP puede encontrar que el 20% de la población lleva la versión ‘A’ y el 80% lleva la versión ‘C’. Se estima que hay alrededor de 10 millones de SNP en el genoma, y en las otras posiciones del genoma de todos los individuos tienen el mismo ADN.

En un estudio típico de asociación para una enfermedad aproximadamente 1 millón de SNP son incluidos en la muestra por cada individuo; entonces buscamos diferencias entre las frecuencias de los SNPs en los casos y los controles. Una vez que descubrimos dicha asociación podemos explorar aún más la razón de la asociación utilizando “estudios funcionales” en los que los genes específicos son estudiados en el contexto de la enfermedad. Además, podemos utilizar los resultados de los estudios de asociación en todo el genoma para estimar el riesgo de un individuo de desarrollar una enfermedad.

¿De dónde se obtiene esta información? ¿Hay procesos específicos y ampliamente utilizados para que investigadores públicos y privados obtengan acceso a esta?

La información se obtiene en el laboratorio, y se mantiene en privado allí, con el fin de proteger la privacidad de los participantes en el estudio. Con el fin de poder compartir esta información entre científicos, hay bases de datos mantenidas por el National Institute of Health en las que los datos se depositan y los científicos pueden acceder a estos si tienen que utilizaros para sus investigaciones y si demuestran que pueden proteger la privacidad y los derechos de los participantes en el estudio.

¿Cuál es el mayor desafío que enfrentan actualmente los investigadores en genética?

Los estudios de asociación en todo el genoma han sido muy útiles en el descubrimiento de nuevas variantes genéticas que están relacionadas con enfermedades comunes como el cáncer de mama, la enfermedad de Alzheimer, etc. Sin embargo, hay estudios que muestran que la heredabilidad de estas enfermedades es sólo muy parcialmente explicada por la variantes genéticas que se encontraron. Por ejemplo, se cree que la enfermedad de Crohn es más del 50% hereditaria, lo que significa que de todos los factores que desencadenan la enfermedad, más del 50% se debe a la genética, y el resto se debe al medio ambiente. Sin embargo, estudios de asociación en todo el genoma sólo pueden explicar un 10-15% de esos 50%, y el resto permanece sin explicación. Por lo tanto, a pesar de que estudios de asociación en todo el genoma han provisto un salto en nuestra comprensión de la genética de muchas enfermedades, definitivamente no ofrecen una imagen completa.

Uno de los principales desafíos por delante es cómo llenar este vacío; hay varias explicaciones plausibles que actualmente están siendo exploradas por los científicos. Por ejemplo, un posible explicación es que la enfermedad se desencadena por una combinación de genes y factores ambientales, y que el efecto marginal de cada uno es insignificante. Para encontrar tales combinaciones, se están realizando actualmente estudios de asociación más grandes, y se utilizan avanzadas tecnologías de secuenciamiento. Armados con estas tecnologías, en los próximos años los genetistas van a tratar de hacer frente a este misterio de la heredabilidad faltante probando estas y otras hipótesis en diferentes escenarios y para diferentes enfermedades comunes.

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